Podwyższony poziom krążącego N-tlenku trimetyloaminy (TMAO) jest uważany za nowy czynnik ryzyka wielu chorób. Powiązano go z zakrzepicą, miażdżycą, cukrzycą, otyłością, chorobami nerek, zawałem, udarem, a także rakiem prostaty i jelita grubego. Sugeruje się, że stoi za tym wiele mechanizmów, w których TMAO bierze udział. Mowa tu głównie o hamowaniu wstecznego transportu cholesterolu z tkanek do wątroby, co może prowadzić do akumulacji cholesterolu w tkankach. Ponadto TMAO może zwiększać reaktywność płytek krwi i promować tworzenie komórek piankowatych odpowiedzialnych za tworzenie się blaszek miażdżycowych.

Ale od początku. Czym jest TMAO i jakie są jego źródła? 

TMAO jest wypadkową metabolizmu dostarczanej z dietą choliny, fosfatydylocholiny, betainy oraz karnityny. Po ich spożyciu metabolizowane są one przez bakterie w jelicie grubym do trimetyloaminy (TMA). Następnie TMA jest przekształcany do TMAO w wątrobie za pośrednictwem monooksygenazy flawinowej. Tym sposobem ten prozakrzepowy i proaterogenny metabolit jest obecny w naszym krwiobiegu. W takiej formie TMAO oddziałuje na nasz organizm i w tej niezmienionej postaci jest również wydalany przez nerki (w około 95%).

Źródeł substratów prowadzących do powstania TMAO jest niewiele, ale spożywana ilość tych produktów jest często nadmierna. Po tym krótkim wstępie zakładam, że domyślasz się co to są za produkty. Chodzi oczywiście o czerwone mięso zawierające duże ilości karnityny, ale również jaja, które cechuje wysoka ilość fosfatydylocholiny, a także rzadziej spożywane ryby oraz owoce morza.

Skoro już wiemy skąd czerpane są substraty do produkcji TMAO to przyjrzyjmy się im nieco bliżej.

Na pierwszy ogień idą bogate w fosfatydylocholinę jaja. ALE, ALE! Zanim pochopnie stwierdzisz, że jaja są złe, bo skoro mają dużą ilość choliny to na pewno po ich zjedzeniu stężenie TMAO w osoczu wzrasta, to najpierw na spokojnie przeczytaj do jakich wniosków doszli naukowcy. W wielu badaniach za złoty standard postawiono podaż 2 całych jaj (zarówno białko oraz bogate w cholinę żółtko) dziennie. Uczestnicy tych badań spożywali tę ilość przez kilka tygodni, a następnie oceniano u nich stężenie TMAO w osoczu. Jakie były wyniki przeprowadzonych badań? Jedno słowo. Niejednoznaczne. Część badań wykazało, że spożywanie 2 jaj dziennie nie wpływa na zawartość TMAO w osoczu. Inne badania zaprzeczają temu stwierdzeniu wskazując, że 2 jaja dziennie są wystarczającą ilością, aby zauważyć wzrost stężenia tego metabolitu, a im więcej jaj będziemy spożywać tym ten efekt będzie wyższy. Gdzie leży prawda? Prawdopodobnie po środku, gdyż jeszcze inni badacze doszli do wniosku, że to forma i źródło dostarczanej choliny w diecie są kluczowe. Dodamy więcej, to z czym dodatkowo spożyjemy cholinę będzie miało duży wpływ na odpowiedź stężenia TMAO w osoczu. Zresztą sami oceńcie czy jajecznica smażona na maśle tak samo podniesie stężenie tego związku jak pełnoziarniste bułki z warzywami, serem i ugotowanymi jajkami? Przypomnę jeszcze, że cholina jest niezbędnym składnikiem odżywczym do prawidłowego funkcjonowania wątroby i mięśni oraz dla prawidłowego rozwoju płodu.

Kolejnym bardzo wielbionym produktem powiązanym z TMAO jest czerwone mięso i tu jesteśmy w stanie jednogłośnie stwierdzić, że wzbogacenie codziennej diety o porcję czerwonego mięsa i utrzymywanie jej przez okres 4 tygodni skutkuje podwyższonym stężeniem TMAO w osoczu oraz moczu. Obserwujemy to, ponieważ czerwone mięso jest szczególnie bogate w karnitynę, którą często dodatkowo suplementują sportowcy. Przeprowadzone badania, w tym metaanaliza, udowodniły, że suplementacja L-karnityną istotnie podnosi dwie rzeczy… wydolność fizyczną i poziom TMAO w osoczu na czczo. Co więcej, poziom podwyższonego TMAO wynikający z suplementacji L-karnityną może utrzymywać się, aż do 4 miesięcy po zaprzestaniu suplementacji. Cztery miesiące ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wielu chorób. Stąd też pytanie, czy chęć suplementacji L-karnityny w celu polepszenia osiągnięć sportowych będzie przeważała nad ryzykiem związanym z podwyższonym stężeniem TMAO w osoczu?

Z uwagi na fakt, że mięso czerwone zostało sklasyfikowane przez IARC (International Agency for Research on Cancer) jako potencjalnie rakotwórcze, co już z góry naciska na ograniczenie jego spożycia, to mam nadzieję, że świadomość zwiększenia ryzyka chorób sercowo-naczyniowych przez podwyższone stężenie TMAO dodatkowo wpłynie na zawartość waszego sklepowego koszyka.

Choć wcześniej tych produktów nie wymieniliśmy to należy krótko wspomnieć o produktach mlecznych, które również zawierają prekursory TMAO. Wiemy, że sfermentowane produkty mleczne takie jak kefir, jogurt czy maślanka mogą działać prozdrowotnie, ale jak to się odnosi do dzisiejszego tematu? Okazuje się, że bardzo pozytywnie. Badania wykazały, że spożywanie fermentowanych produktów mlecznych było związane z istotnie niższymi poposiłkowymi stężeniami TMAO. Co więcej, zaobserwowano korelację między mikrobiotą jelitową uczestników spożywających te produkty, a stężeniami TMAO w krwiobiegu oraz moczu. Co to oznacza? Prawdopodobnie to, że jesteśmy w stanie zmniejszyć ilość tego metabolitu modyfikując skład mikrobioty jelitowej. Dodam, że stosowanie tygodniowej antybiotykoterapii u osób, u których stężenie TMAO było podwyższone, poskutkowało późniejszą niewykrywalnością tego metabolitu w osoczu. Czyli, prawdopodobnie możemy działać w dwie strony chcąc zaradzić temu problemowi.

Tak jak już wspomnieliśmy, źródłem TMAO pojawiającego się w naszym osoczu mogą być ryby oraz owoce morza, które gromadzą ten związek w swoich tkankach. TMAO u tych zwierząt pełni funkcję ochronną. Chroni je przed niekorzystną temperaturą, zasoleniem oraz ciśnieniem hydrostatycznym. No dobrze, ale jak to się dzieje, że „czyste” TMAO dostarczane z pokarmem podwyższa stężenie TMAO w osoczu skoro synteza tego związku wymaga udziału bakterii jelitowych i wątroby? Cóż… badania wykazują, że posiłki zawierające TMAO, czyli posiłki zawierające ryby, znacznie bardziej podnoszą stężenie tego metabolitu w osoczu i moczu niż posiłki, które dostarczały tylko cegiełek do budowy TMAO w organizmie, czyli cholina (jaja) i karnityna (wołowina). Wartości te były nawet 62 krotnie wyższe. Świadczy to o tym, że związek ten najprawdopodobniej może być wchłaniany bezpośrednio do organizmu bez metabolizowania go przez drobnoustroje jelitowe. Jak to odnieść do spożywania ryb, które są cennym źródłem kwasów Omega-3?  Niestety nie jesteśmy w stanie na tę chwilę tego stwierdzić.

Jeszcze raz podkreślmy, że podwyższone stężenie TMAO może prowadzić do wielu chorób, a żeby nie być gołosłownym przytoczmy kilka efektów tego stanu.

– Udary. Statystyka pokazała, że wysoki poziom TMAO w osoczu wiąże się z wyższym ryzykiem udaru aż o 68%. Stan ten wpływa na ciężkość udaru, gdyż powiązano go z większym rozmiarem zawału mózgu oraz poważniejszymi deficytami czynnościowymi.

– Nadciśnienie. Metaanaliza wykazała, że częstość występowania nadciśnienia tętniczego wzrastała o 9% na każdy wzrost stężenia TMAO o 5 μmol/l i o 20% na każdy wzrost stężenia krążącego TMAO o 10 μmol/l zgodnie z metaanalizą.

– Serce. Wisienka na trimetyloaminowym torcie. Poprzez mechanizmy, w których związek ten bierze udział, podwyższony jego poziom uszkadza śródbłonek naczyń krwionośnych oraz promuje włóknienie mięśnia sercowego. Idźmy dalej. Korelacja z niepożądanymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi i wyższą śmiertelnością ogólną. Co więcej po wykluczeniu czynników, takich jak masa ciała, palenie, nadciśnienie, cukrzyca i migotanie przedsionków, wysokie poziomy TMAO powiązano ze śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z niewydolnością serca. W związku tym mówimy tutaj o bezpośrednim wpływie na śmiertelność.

Postraszyliśmy. Więc spróbujmy odpowiedzieć na pytanie, które na pewno pojawiło się przynajmniej raz podczas tego monologu. W jaki sposób zmniejszyć osoczowe TMAO? Logicznym wydaje się, ograniczenie produktów bogatych w karnitynę, cholinę i TMAO, ale czy istnieją inne zabiegi dietetyczne, które mogą wpłynąć na stężenie TMAO?

Póki co, jedynie dieta hipokaloryczna połączona z aktywnością fizyczną zdaje się temu zaradzić. Jednakże na tę chwilę dysponujemy badaniami, w których udział brały jedynie osoby otyłe. Tak więc nie jesteśmy w stanie obiektywnie ocenić czy efekt ten również wystąpiłby u osób zdrowych. Ciekawym, a zarazem smutnym doniesieniem jest fakt, że najzdrowsza dieta, czyli dieta śródziemnomorska stosowane przez 6 miesięcy nie wpłynęła istotnie na spadek stężenia TMAO w osoczu. Pomimo licznie udowodnionej skuteczności w zmniejszeniu ryzyka chorób przewlekłych. Sprawdzono również czy ilość dostarczanego białka w diecie może jakkolwiek wpłynąć na poziom tego metabolitu. Wykazano, że dieta bogatobiałkowa (ok. 1.6 g/kg masy ciała) istotnie … zwiększyła stężenie TMAO. Ale uspokójmy sytuację! Bo jest to prawdopodobnie powiązane z nieoczekiwanym zmniejszeniem wydalania TMAO wraz z moczem. 

Skoro określone zabiegi dietetyczne średnio poradziły sobie ze zmniejszeniem osoczowego TMAO to być może dobrym pomysłem będzie wprowadzenie suplementów diety do jadłospisu? Zacznijmy od pozytywnego wydźwięku, czyli suplementu, który istotnie zmniejszył poziom TMAO. Są to polifenole (w tym resweratrol), które spożywano wraz z ekstraktem z wytłoczyn winogronowych. Po 4-tygodniowej kuracji poziom TMAO był znacząco obniżony w grupie leczonej w porównaniu z placebo (odpowiednio 63,6% vs. 0,54%). Chciałoby się krzyknąć „Heureka!”, ale z tym musimy jeszcze trochę poczekać, gdyż ilość badań jest w tym momencie mocno ograniczona. Podobnego efektu nie przyniosła 6 tygodniowa suplementacja inuliną, ani suplementacja probiotykami opartymi na Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus GG, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium animalis i Bifidobacterium longum. Choć w przypadku probiotyków zaobserwowano zmiany na poziomie różnorodności mikrobioty jelitowej, to jednak nie przełożyło się to na zmniejszenie stężenia TMAO w osoczu, a zaznaczmy, że jedną z predyspozycji do podwyższonego poziomu TMAO jest właśnie zmniejszona różnorodność mikrobioty. Być może suplementacja probiotykami była zbyt krótka, aby zaobserwować pozytywny efekt.

Podsumowując. TMAO jest względnie nowym czynnikiem ryzyka wielu chorób. Jego podwyższone stężenie w osoczu może być konsekwencją występujących chorób, słabo zróżnicowanej mikrobioty jelitowej, a także diety bogatej m.in. w cholinę i karnitynę. W świetle istniejących badań ciężko jednoznacznie określić dobre rozwiązanie na zmniejszenie stężenia tego metabolitu w osoczu. Na tę chwilę, skutecznymi dietetycznymi zabiegami zdają się być:

• Zmniejszenie dostępności kalorii w diecie w przypadku nadmiernej masy ciała,
• Wprowadzenie do diety zwiększonej ilości sfermentowanych produktów mlecznych, polifenoli  i/lub ekstraktów polifenolowych,
• Przestrzeganie zasad zdrowego żywienia z uwzględnieniem mniejszej podaży mięsa czerwonego, jaj, ryb i owoców morza.

Oczywiście mówimy tutaj o długoterminowej zmianie sposobu żywienia, gdyż badania jasno stwierdzają, że 4-8 tygodni to zbyt krótki okres, aby spodziewać się pozytywnych efektów. Ze względu na to, że temat ten aktualnie jest coraz częściej poruszany to wydaje nam się, że w ciągu kilku najbliższych lat powinniśmy spodziewać się algorytmów postępowania, aby skutecznie zmniejszyć TMAO w naszym organizmie.

Autorzy: Maja Czerwińska, Mateusz Bernaciak

Literatura:

1. Cho CE, Taesuwan S, Malysheva OV, Bender E, Tulchinsky NF, Yan J, Sutter JL, Caudill MA. Trimethylamine-N-oxide (TMAO) response to animal source foods varies among healthy young men and is influenced by their gut microbiota composition: A randomized controlled trial. Mol Nutr Food Res. 2017 Jan;61(1). doi: 10.1002/mnfr.201600324. Epub 2016 Aug 3. PMID: 27377678.
2. Boutagy NE, Neilson AP, Osterberg KL, Smithson AT, Englund TR, Davy BM, Hulver MW, Davy KP. Probiotic supplementation and trimethylamine-N-oxide production following a high-fat diet. Obesity (Silver Spring). 2015 Dec;23(12):2357-63. doi: 10.1002/oby.21212. Epub 2015 Oct 14. PMID: 26465927.
3. Zhang P, Wang R, Qu Y, Guo ZN, Yang Y. Gut microbiota-derived metabolite trimethylamine-N-oxide and stroke outcome: a systematic review. Front Mol Neurosci. 2023 Jun 2;16:1165398. doi: 10.3389/fnmol.2023.1165398. PMID: 37333616; PMCID: PMC10272813.
4. Barrea, Luigi; Annunziata, Giuseppe; Muscogiuri, Giovanna; Laudisio, Daniela; Somma, Carolina Di; Maisto, Maria; Tenore, Gian Carlo; Colao, Annamaria; Savastano, Silvia (2018). Trimethylamine N-oxide (TMAO), Mediterranean Diet and Nutrition in Healthy, Normal-weight Subjects: Is It Also A Matter Of Gender?. Nutrition, (), S0899900718306294–. doi:10.1016/j.nut.2018.11.015 
5. Theofilis P, Vordoni A, Kalaitzidis RG. Trimethylamine N-Oxide Levels in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Metabolites. 2022 Dec 9;12(12):1243. doi: 10.3390/metabo12121243. PMID: 36557281; PMCID: PMC9784457.
6. Li X, Fan Z, Cui J, Li D, Lu J, Cui X, Xie L, Wu Y, Lin Q, Li Y. Trimethylamine N-Oxide in Heart Failure: A Meta-Analysis of Prognostic Value. Front Cardiovasc Med. 2022 Feb 16;9:817396. doi: 10.3389/fcvm.2022.817396. PMID: 35252396; PMCID: PMC8888860.
7. Miller CA, Corbin KD, da Costa KA, Zhang S, Zhao X, Galanko JA, Blevins T, Bennett BJ, O’Connor A, Zeisel SH. Effect of egg ingestion on trimethylamine-N-oxide production in humans: a randomized, controlled, dose-response study. Am J Clin Nutr. 2014 Sep;100(3):778-86. doi: 10.3945/ajcn.114.087692. Epub 2014 Jun 18. PMID: 24944063; PMCID: PMC4135488.
8. Erickson ML, Malin SK, Wang Z, Brown JM, Hazen SL, Kirwan JP. Effects of Lifestyle Intervention on Plasma Trimethylamine N-Oxide in Obese Adults. Nutrients. 2019 Jan 16;11(1):179. doi: 10.3390/nu11010179. PMID: 30654453; PMCID: PMC6356515.
9. Sohouli MH, Ozovanu OD, Fatahi S, Hekmatdoost A. Impact of probiotic supplementation on trimethylamine N-oxide (TMAO) in humans: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Nutr ESPEN. 2022 Aug;50:56-62. doi: 10.1016/j.clnesp.2022.06.006. Epub 2022 Jun 17. PMID: 35871952.
10. Sawicka AK, Renzi G, Olek RA. The bright and the dark sides of L-carnitine supplementation: a systematic review. J Int Soc Sports Nutr. 2020 Sep 21;17(1):49. doi: 10.1186/s12970-020-00377-2. PMID: 32958033; PMCID: PMC7507632.
11. Kalagi NA, Abbott KA, Alburikan KA, Alkofide HA, Stojanovski E, Garg ML. Modulation of Circulating Trimethylamine N-Oxide Concentrations by Dietary Supplements and Pharmacological Agents: A Systematic Review. Adv Nutr. 2019 Sep 1;10(5):876-887. doi: 10.1093/advances/nmz012. PMID: 31073588; PMCID: PMC6743816.